適用於自由活動動物整合式光電神經刺激之微型化32通道電流源

1. 簡介與概述

本研究提出一款微型化電子後端系統，旨在克服系統神經科學中的一個關鍵瓶頸：在自由活動動物中對神經迴路進行精確的光學操控。雖然用於記錄的高密度電極陣列已相當成熟，但要驅動現代光電探針上的整合式微型發光二極體（µLED），需要現有微型化驅動器所無法滿足的高壓、電流源能力。本系統將客製化的特殊應用積體電路（ASIC）整合到一個輕量化（1.37克）的頭戴式裝置中，提供32通道的高解析度電流控制，以充分利用雙向神經探針。

2. 系統設計與架構

核心創新在於一個可直接與商用記錄頭戴式裝置（例如Intan RHD2000）及植入式光電探針連接的頭戴式平台。

3. 技術實作

4. 實驗驗證與結果

5. 關鍵見解與效能總結

• 實現微型化： 成功將高性能電流驅動器整合到重量低於1.5克的頭戴式裝置中，解決了自由活動實驗中主要的尺寸/重量限制。
• 相容性： 為商用記錄+刺激探針提供即插即用的後端解決方案，加速了採用過程。
• 高保真控制： 10位元解析度和5 kHz更新率實現了超越簡單恆定脈衝的精確、動態光學模式。
• 技術正確性： 解決了驅動共陰極探針架構所需的電流源出（非吸入）特定需求。

6. 原創分析：核心見解與關鍵評估

核心見解： 這篇論文不僅僅是另一個µLED驅動器；它是一個關鍵的介面解決方案，釋放了新一代雙向神經探針的全部潛力。真正的突破在於認識到瓶頸已從探針製造轉移到支援電子設備，並隨後提供了一個滿足這些整合裝置確切非標準需求（高壓源出）的專用ASIC。

邏輯流程： 論點具有說服力：1) 自由活動實驗是行為研究的黃金標準。2) 整合式光電探針已存在。3) 但驅動它們需要突破商用驅動器規格（4.6V源出）。4) 因此，客製化ASIC是必要的。他們的解決方案從這個前提出發，邏輯清晰，專注於整合重量和與Intan生態系統的相容性——這是提升可用性的明智之舉。

優點與缺點： 主要優點是系統層級的思考。他們並非在真空中設計；而是針對特定探針（NeuroLight）和主流的記錄後端（Intan）。這種務實主義保證了即時效用。然而，一個缺點在於驗證範圍有限。展示誘發的放電電位只是一個基本的原理驗證。他們沒有展示複雜的閉迴路控制或長期穩定性數據，而這些正是此類系統追求的終極目標。相較於由Buzsáki實驗室等團隊開創的、儘管通常體積龐大的閉迴路系統，或是在國際腦實驗室標準化設置等平台中報告的系統，這項工作是一個基礎性的推動者，而非最終產品。

可行見解： 對於研究人員：這可能是實現自由活動囓齒動物高密度、多位點光遺傳學的最簡便途徑。採購此頭戴式裝置。對於開發者：未來是無線化、閉迴路和多模態的。下一步是將此驅動器與無線記錄器整合（例如，修改Neuropixels行動基站的概念），並實現即時放電偵測演算法，以超越預先編程的模式，邁向適應性刺激，類似於深層腦刺激優化中使用的原則。

7. 技術細節與數學框架

每個電流源通道的核心可以建模為一個電壓控制電流源（VCCS）。輸出電流 $I_{out}$ 由參考電壓 $V_{DAC}$（來自10位元DAC）和一個比例電阻 $R_s$ 設定：

$I_{out} = \frac{V_{DAC}}{R_s}$

挑戰在於，當源出電流到一個電壓 $V_{LED}$ 可能高達4.6V的負載（µLED）時，仍需維持此關係。這要求輸出電晶體在順應區域工作，需要供應電壓 $V_{DD} > V_{LED} + V_{headroom}$，其中 $V_{headroom}$ 是電流源電路正常運作所需的最小電壓。系統能夠在輸出端提供高達4.6V的電壓，意味著ASIC上有一個精心設計的電荷泵或升壓電源軌。

每通道5 kHz的更新率設定了200 µs的最小脈衝寬度，定義了刺激的時間精度。

8. 分析框架：系統整合案例

情境： 一個神經科學實驗室希望使用自由活動小鼠研究海馬體theta序列在空間記憶中的因果作用。

整合步驟：

1. 探針選擇： 在CA1區域植入一個具有8個整合µLED的64通道NeuroLight探針。
2. 記錄後端： 將探針的電極連接器連接到Intan RHD2000頭戴式裝置，以進行神經資料擷取。
3. 刺激後端： 將探針的µLED連接器連接到本文提出的32通道驅動器頭戴式裝置。
4. 實驗範式：
   • 記錄： 使用Intan系統記錄細胞外放電電位和局部場電位（LFP），識別theta振盪。
   • 刺激： 編程客製驅動器，透過特定的µLED以模仿自然theta序列的時空模式，傳遞短暫（5-10毫秒）、低功率的光脈衝。
   • 分析： 觀察人工「theta序列」刺激是否會干擾或改變動物在虛擬實境迷宮中的導航行為，從而測試因果關係。

此框架突顯了該驅動器如何實現一個結合高密度記錄與模式化、多位點刺激的複雜實驗，這在過去使用笨重設備時是不切實際的。

9. 未來應用與發展方向

• 無線整合： 最關鍵的下一步。將此刺激ASIC與無線神經記錄器結合（例如，使用超寬頻或高效壓縮編解碼器），將完全消除連接線，實現完全不受限制的自然行為。
• 閉迴路神經調控： 將驅動器與即時處理器（FPGA）整合，創建一個一體化的頭戴式裝置，能夠偵測特定的神經事件（例如，漣漪波、beta波爆發），並立即觸發模式化光學刺激，用於治療或研究目的。
• 多波長與視蛋白支援： 擴展設計以獨立控制單一探針上的不同LED顏色（藍色、紅色、琥珀色），以活化或抑制表達不同視蛋白（例如ChR2和Jaws）的多個神經群體。
• 針對更小物種的微型化： 進一步減小尺寸和重量，以用於大鼠、鳥類或昆蟲等更小的動物，推動行為神經科學的邊界。
• 商業化與標準化： 此設計已成熟，可作為光電探針的配套產品進行商業化，有助於建立雙向神經科學實驗的標準化流程。

10. 參考文獻

1. Buzsáki, G. (2004). Large-scale recording of neuronal ensembles. Nature Neuroscience.
2. Deisseroth, K. (2015). Optogenetics: 10 years of microbial opsins in neuroscience. Nature Neuroscience.
3. Jun, J. J., et al. (2017). Fully integrated silicon probes for high-density recording of neural activity. Nature. (Neuropixels)
4. International Brain Laboratory et al. (2021). Standardized and reproducible measurement of decision-making in mice. bioRxiv.
5. Wu, F., et al. (2020). Monolithically integrated µLEDs on silicon neural probes for high-resolution optogenetic studies. Science Advances.
6. Siegle, J. H., et al. (2021). Survey of spiking in the mouse visual system reveals functional hierarchy. Nature. (Illustrates need for large-scale, combined recording/stimulation).
7. Miyamoto, D., & Murayama, M. (2016). The fiber-optic imaging and manipulation of neural activity during animal behavior. Neuroscience Research.